2013. szeptember 6., péntek. Antoni Ribas még mindig emlékszik társainak meghökkent arcára, amikor a tartózkodás végén, 17 évvel ezelőtt azt mondta nekik, hogy az Egyesült Államokba megy, hogy specializálódjon a tumor immunológiájában. Abban az időben a test védekezőképességének serkentését a rák elleni küzdelemben az orvosok úgy tekintették, hogy csak egy halott útra vezettek.
Ugyanez a meglepetés az, amelyet valószínűleg néhány kollégám fel is mutatott egy új gyógyszergeneráció reményteljes eredményeire, amelyek segítenek a testnek a daganatsejtek elleni küzdelemben.
Ezeknek a gyógyszereknek, amelyek még fejlesztés alatt állnak, célja a rákos sejtek elrejtésének és az immunrendszer sejtjeinek, a limfocitáknak a kiszabadulásának megakadályozása. Az összes fenntartással, amelyet ezen összetett betegség (vagy betegségek) elleni küzdelemben figyelembe kell venni (mintegy 200 különbözõ, és mindegyik beteg eltérõen reagál), és vannak olyanok, akik a rák elleni új stádiumról beszélnek.
"A bizonyos módon bemutatott új előrelépések forradalmat jelentenek a betegség elleni kezelés stratégiájában, és bizonyos esetekben megelőzést és utóhatást jeleznek" - mondta César Rodríguez, a Spanyol Orvosi Onkológiai Társaság (SEOM) tudományos titkára., aki részt vett ezeknek a terápiáknak az eredményeiről az Amerikai Orvosi Onkológiai Társaság (ASCO) kongresszusán, néhány hónappal ezelőtt Chicagóban.
Antoni Ribas, aki a Los Angeles-i Kaliforniai Egyetem (UCLA) Jonsson Átfogó Rákközpontja óta a világ egyik legelismertebb tumor immunológiai szakemberévé vált, felelős az egyik olyan kutatásért, amely a legtöbb figyelmet felkeltette. A katalán orvos és kutató 135 fejlett melanómában szenvedő betegnél az első eredményeket (I. fázis) nyújtotta a fejlesztés alatt álló gyógyszer lambrolizumab alkalmazásával.
A betegek 40% -ában a tumor mérete több mint felével csökkent. A legnagyobb adagot kapók között a betegek 52% -a mutatott javulást. Összességében az esetek 70% -ában volt hatásos. A kísérleti szerzők szerint "a melanómára eddig vizsgált gyógyszerek melanómára adott legmagasabb tartós reakciója és a legtöbb esetben súlyos mellékhatások nélkül".
Az elért eredmények mellett az igazán érdekes dolog a droggal kapcsolatban a hatásmechanizmusának megváltozása. A Merck által kifejlesztett gyógyszer nem pusztítja el a rákos sejteket. Ugyancsak nem befolyásolja a daganat molekuláris mechanizmusait, így nem proliferál. Ehelyett képes kikapcsolni a pajzsot, amelyet a tumorsejtek álcázáshoz, félrevezetéshez és a T-limfociták támadásának elkerüléséhez használják, amelyek az immunrendszer sejtjei, amelyek harcolnak velük.
A limfociták a tumorsejteket felismerik egy olyan molekulán keresztül, úgynevezett programozott halál 1 (PD-1), amely membránjukban van. Amikor ez a protein érintkezik a daganatok sejtjeivel, felismeri őket, és az immunrendszer támadja meg őket. A PD-1 limfocita malignus sejtdetektorként működne. Azonban a rezisztenciamechanizmusok között, amelyeket a daganatok a szervezet védekezési stratégiáival szemben kifejlesztettek, egy olyan protein, amely néhány tumorsejt felületén található és blokkolja a rákos sejtdetektorokat, a PD-1. Ez a molekula, az úgynevezett PD-L1, kötődik a PD-1 fehérjékhez és inaktiválja őket. Ily módon a limfocita a tumorsejtet nem veszélyesnek tekinti és nem támadja meg, így a tumor tovább szaporodik anélkül, hogy felszabadítaná az immunrendszer válaszát.
E mechanizmus alapját képezik azok a fékek, amelyeket az emberi test kifejlesztett az autoimmun folyamatok megelőzésére. Ezeket a jelenségeket akkor lehet kiváltani, ha az immunrendszerben eltérés mutatkozik, amikor a védekezés küzd az egészséges sejtekkel szemben, amelyeket meg kell védeni. A PD-1 és a PD-L1 között létrejött kommunikáció része annak a stratégiának, amelyet úgy alakítottak ki, hogy az immunrendszer felismerje maga a test sejtjeit, és ne tekintse őket veszélyesnek. Vagyis az inváziós ágenseket vagy a rosszindulatú sejteket támadni, amelyek ellenőrizetlenül replikálódnak, de a saját egészséges sejtjeikhez nem. A probléma akkor merül fel, amikor a daganatok egészséges sejteknek álcázják magukat, amelyek PD-L1-et termelnek, vagy túlexpresszálják azt, ami lehetővé teszi számukra a megsemmisülés elkerülését.
A Ribas által kifejlesztett gyógyszer blokkolja a limfociták PD-1 receptorát, így a tumorsejtek nem képesek álruhává válni egészségesnek. A tanulmány megmutatja, hogy ennek a gyógyszernek köszönhetően a limfociták nemcsak az elsődleges daganatokkal, hanem az áttétekkel is küzdenek.
A laboratóriumok felismerték ezen terápiás stratégia fontosságát, és erőfeszítéseiket (és erőforrásaikat) arra fordítják, hogy feltárják ezeket az ígéretes útvonalakat, amelyek már adtak első eredményeket. Ilyen az ipilimumab (a Yervoy cégneve, Bristol-Myers Squibb), amely tavaly decemberben érkezett a spanyol piacra metasztatikus melanoma kezelésére, amelyben a korábbi terápiák nem voltak eredményesek.
Ez a gyógyszer egy másik T-sejt membránfehérjét (CTLA4) blokkol, amely szintén gátolja a védekeződés aktiválását. A lambrolizumabhoz hasonlóan a gyógyszer kötődik az immunrendszer sejtreceptorához, és lehetővé teszi számukra a daganatok megtámadását.
Lehet, hogy a rákos immunterápia jövője nem az egyiket, hanem a kapcsolókat blokkolja, amelyek kikapcsolják a limfocita aktivitást. Erre a címre mutat egy másik munkát, amelyet az ASCO-ban mutattak be. A New York-i Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Ludwig Rák Immunterápiás Központjának kutatói két olyan gyógyszert kombináltak, amelyek hatással vannak az immunkontroll-gátlókra. Az egyik az ipilimumab. A másik egy nivolumabnak nevezett fejlesztő gyógyszer (egy másik PD-1 inhibitor). Annak ellenére, hogy a vizsgálat csak metasztatikus melanómában szenvedő betegek kis csoportjára (86) korlátozódott, néhány dózisban a betegek felében 12 héttel 80% -kal csökkent a daganat.
Ezek a legerősebb munkahelyek. De még sok más gyógyszer megvizsgálja azokat a módszereket, amelyek kiküszöbölik azokat a korlátokat, amelyek lassítják a limfociták rák elleni hatását. Néhány változat ugyanazon témakör variációi, például a tumorsejt ligandumok, a PD-L1 molekula gátlása. Ebben az esetben a receptor nem blokkolódik a limfocitákban, ami megakadályozza a beavatkozást, hanem a rák által a csalás által felhasznált csalogató.
A barcelonai Vall d'Hebron kórház részt vesz egy olyan monoklonális antitest (Medi4736) vizsgálatában, amely blokkolja a PDI-L1-et a MedImmune laboratóriumban. Javier Cortés, a mellrákos részleg és a központ melanómaosztályának vezetője elmondja, hogy az emlőrákos betegeknél elemzik annak hatásait. "Előzetes, de nagyon érdekes adatokkal rendelkezünk" - mondja.
Mindenesetre még vannak megoldatlan kérdések a rákos immunterápiával kapcsolatban. Például a betegek közötti eltérő válasz. Míg egyesekben ez korlátozott, másokban látványos. Ribas idézi egy melanómás beteg esetét, aki 12 évvel ezelőtt részt vett az ipilimumab gyógyszer első kísérleteiben, és látta, hogy daganata eltűnt. Az esetek 10% -ában - mint ez is - a válasz tartós. Az immunrendszer megtanulja felismerni a tumorsejteket, és azokat szabadon tartja, ami előnyt jelent más kezelésekkel szemben. "Talán azokban az esetekben, amikor teljes válasz mutatkozik, az az oka, hogy ezen betegek immunrendszere nem olyan lassú, mint a többinél" - mondja Ribas.
Egy másik szempont, amely még függőben van a megoldásnak, annak megismerése, hogy miért érik el a legjobb eredményeket melanómával, távolról pedig tüdő- és vesedaganatos betegekkel. "Az első kettőben általában rákkeltő anyagok, például a nap vagy a dohány által indukált daganatok, amelyek DNS-mutációkat okoznak. Valószínű, hogy ezeknek a mutációknak köszönhetően olyan fehérjéket termelnek, amelyeket az immunrendszer idegennek ismer fel, és könnyebb ismeri fel "- tette hozzá az UCLA orvos és kutató.
Ezen kérdések mellett a rák elleni immunterápia jó eredményei egyre kevesebb helyet hagynak a szkeptikusok számára. "A vizsgálatokból megjelenő adatok látványosak - mondja Javier Cortés -, " különösen a melanoma esetében, amelynek kezelése forradalom alatt áll ". "Sokkal jobban megismerjük az immunválaszt , hogy fokozhatjuk és optimalizáljuk."
Javier Guillem befolyásolja. Ez a szakember a valenciai onkológiai intézet (IVO) orvosi onkológia vezetője, amely az új daganatok kezelésére szakosodott alapítvány, amely referenciaközpontként működik a valenciai közösségben. A Guillem-t átalakítóként definiálják. "Szkeptikus voltam az immunterápiában, de most hiszek benne" - mondja félig mosolyogva.
Ez az onkológus emlékszik arra, hogy évtizedek óta olyan gyógyszereket (interleukineket, citokineket, mint például az interferon) használnak, amelyek fokozzák az immunrendszert a rák ellen. Nem volt azonban ismert, hogy hogyan viselkedtek. A jelen pillanatban az a különbség, hogy "a rák elkerüli a test védekező mechanizmusait, és most már tudjuk, miért." "Most azt mondhatom, hogy hiszek az immunterápiában" - mondja "- ez nem egy elmélet, hanem az, hogy jó eredményeket ad, és bizonyos esetekben még jobb, mint bármely más terápiával."
A kemoterápián és az egyén genetikai tulajdonságain alapuló személyre szabott kezeléseken kívül minden azt sugallja, hogy az onkológiának hamarosan új eszközei lesznek az immunterápián, a már kifejlesztett gyógyszerek eredményén, valamint a többi soron a folyamatban lévő kutatás. "Az elmúlt 10 évben több rákkal kapcsolatos tudományos információ származott, mint az előző 2000 évben" - mondja Guillem.
Forrás:
Címkék:
Különböző hírek Nemiség
Ugyanez a meglepetés az, amelyet valószínűleg néhány kollégám fel is mutatott egy új gyógyszergeneráció reményteljes eredményeire, amelyek segítenek a testnek a daganatsejtek elleni küzdelemben.
Ezeknek a gyógyszereknek, amelyek még fejlesztés alatt állnak, célja a rákos sejtek elrejtésének és az immunrendszer sejtjeinek, a limfocitáknak a kiszabadulásának megakadályozása. Az összes fenntartással, amelyet ezen összetett betegség (vagy betegségek) elleni küzdelemben figyelembe kell venni (mintegy 200 különbözõ, és mindegyik beteg eltérõen reagál), és vannak olyanok, akik a rák elleni új stádiumról beszélnek.
"A bizonyos módon bemutatott új előrelépések forradalmat jelentenek a betegség elleni kezelés stratégiájában, és bizonyos esetekben megelőzést és utóhatást jeleznek" - mondta César Rodríguez, a Spanyol Orvosi Onkológiai Társaság (SEOM) tudományos titkára., aki részt vett ezeknek a terápiáknak az eredményeiről az Amerikai Orvosi Onkológiai Társaság (ASCO) kongresszusán, néhány hónappal ezelőtt Chicagóban.
Antoni Ribas, aki a Los Angeles-i Kaliforniai Egyetem (UCLA) Jonsson Átfogó Rákközpontja óta a világ egyik legelismertebb tumor immunológiai szakemberévé vált, felelős az egyik olyan kutatásért, amely a legtöbb figyelmet felkeltette. A katalán orvos és kutató 135 fejlett melanómában szenvedő betegnél az első eredményeket (I. fázis) nyújtotta a fejlesztés alatt álló gyógyszer lambrolizumab alkalmazásával.
A betegek 40% -ában a tumor mérete több mint felével csökkent. A legnagyobb adagot kapók között a betegek 52% -a mutatott javulást. Összességében az esetek 70% -ában volt hatásos. A kísérleti szerzők szerint "a melanómára eddig vizsgált gyógyszerek melanómára adott legmagasabb tartós reakciója és a legtöbb esetben súlyos mellékhatások nélkül".
Az elért eredmények mellett az igazán érdekes dolog a droggal kapcsolatban a hatásmechanizmusának megváltozása. A Merck által kifejlesztett gyógyszer nem pusztítja el a rákos sejteket. Ugyancsak nem befolyásolja a daganat molekuláris mechanizmusait, így nem proliferál. Ehelyett képes kikapcsolni a pajzsot, amelyet a tumorsejtek álcázáshoz, félrevezetéshez és a T-limfociták támadásának elkerüléséhez használják, amelyek az immunrendszer sejtjei, amelyek harcolnak velük.
A limfociták a tumorsejteket felismerik egy olyan molekulán keresztül, úgynevezett programozott halál 1 (PD-1), amely membránjukban van. Amikor ez a protein érintkezik a daganatok sejtjeivel, felismeri őket, és az immunrendszer támadja meg őket. A PD-1 limfocita malignus sejtdetektorként működne. Azonban a rezisztenciamechanizmusok között, amelyeket a daganatok a szervezet védekezési stratégiáival szemben kifejlesztettek, egy olyan protein, amely néhány tumorsejt felületén található és blokkolja a rákos sejtdetektorokat, a PD-1. Ez a molekula, az úgynevezett PD-L1, kötődik a PD-1 fehérjékhez és inaktiválja őket. Ily módon a limfocita a tumorsejtet nem veszélyesnek tekinti és nem támadja meg, így a tumor tovább szaporodik anélkül, hogy felszabadítaná az immunrendszer válaszát.
E mechanizmus alapját képezik azok a fékek, amelyeket az emberi test kifejlesztett az autoimmun folyamatok megelőzésére. Ezeket a jelenségeket akkor lehet kiváltani, ha az immunrendszerben eltérés mutatkozik, amikor a védekezés küzd az egészséges sejtekkel szemben, amelyeket meg kell védeni. A PD-1 és a PD-L1 között létrejött kommunikáció része annak a stratégiának, amelyet úgy alakítottak ki, hogy az immunrendszer felismerje maga a test sejtjeit, és ne tekintse őket veszélyesnek. Vagyis az inváziós ágenseket vagy a rosszindulatú sejteket támadni, amelyek ellenőrizetlenül replikálódnak, de a saját egészséges sejtjeikhez nem. A probléma akkor merül fel, amikor a daganatok egészséges sejteknek álcázják magukat, amelyek PD-L1-et termelnek, vagy túlexpresszálják azt, ami lehetővé teszi számukra a megsemmisülés elkerülését.
A Ribas által kifejlesztett gyógyszer blokkolja a limfociták PD-1 receptorát, így a tumorsejtek nem képesek álruhává válni egészségesnek. A tanulmány megmutatja, hogy ennek a gyógyszernek köszönhetően a limfociták nemcsak az elsődleges daganatokkal, hanem az áttétekkel is küzdenek.
A laboratóriumok felismerték ezen terápiás stratégia fontosságát, és erőfeszítéseiket (és erőforrásaikat) arra fordítják, hogy feltárják ezeket az ígéretes útvonalakat, amelyek már adtak első eredményeket. Ilyen az ipilimumab (a Yervoy cégneve, Bristol-Myers Squibb), amely tavaly decemberben érkezett a spanyol piacra metasztatikus melanoma kezelésére, amelyben a korábbi terápiák nem voltak eredményesek.
Ez a gyógyszer egy másik T-sejt membránfehérjét (CTLA4) blokkol, amely szintén gátolja a védekeződés aktiválását. A lambrolizumabhoz hasonlóan a gyógyszer kötődik az immunrendszer sejtreceptorához, és lehetővé teszi számukra a daganatok megtámadását.
Lehet, hogy a rákos immunterápia jövője nem az egyiket, hanem a kapcsolókat blokkolja, amelyek kikapcsolják a limfocita aktivitást. Erre a címre mutat egy másik munkát, amelyet az ASCO-ban mutattak be. A New York-i Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Ludwig Rák Immunterápiás Központjának kutatói két olyan gyógyszert kombináltak, amelyek hatással vannak az immunkontroll-gátlókra. Az egyik az ipilimumab. A másik egy nivolumabnak nevezett fejlesztő gyógyszer (egy másik PD-1 inhibitor). Annak ellenére, hogy a vizsgálat csak metasztatikus melanómában szenvedő betegek kis csoportjára (86) korlátozódott, néhány dózisban a betegek felében 12 héttel 80% -kal csökkent a daganat.
Ezek a legerősebb munkahelyek. De még sok más gyógyszer megvizsgálja azokat a módszereket, amelyek kiküszöbölik azokat a korlátokat, amelyek lassítják a limfociták rák elleni hatását. Néhány változat ugyanazon témakör variációi, például a tumorsejt ligandumok, a PD-L1 molekula gátlása. Ebben az esetben a receptor nem blokkolódik a limfocitákban, ami megakadályozza a beavatkozást, hanem a rák által a csalás által felhasznált csalogató.
A barcelonai Vall d'Hebron kórház részt vesz egy olyan monoklonális antitest (Medi4736) vizsgálatában, amely blokkolja a PDI-L1-et a MedImmune laboratóriumban. Javier Cortés, a mellrákos részleg és a központ melanómaosztályának vezetője elmondja, hogy az emlőrákos betegeknél elemzik annak hatásait. "Előzetes, de nagyon érdekes adatokkal rendelkezünk" - mondja.
Mindenesetre még vannak megoldatlan kérdések a rákos immunterápiával kapcsolatban. Például a betegek közötti eltérő válasz. Míg egyesekben ez korlátozott, másokban látványos. Ribas idézi egy melanómás beteg esetét, aki 12 évvel ezelőtt részt vett az ipilimumab gyógyszer első kísérleteiben, és látta, hogy daganata eltűnt. Az esetek 10% -ában - mint ez is - a válasz tartós. Az immunrendszer megtanulja felismerni a tumorsejteket, és azokat szabadon tartja, ami előnyt jelent más kezelésekkel szemben. "Talán azokban az esetekben, amikor teljes válasz mutatkozik, az az oka, hogy ezen betegek immunrendszere nem olyan lassú, mint a többinél" - mondja Ribas.
Egy másik szempont, amely még függőben van a megoldásnak, annak megismerése, hogy miért érik el a legjobb eredményeket melanómával, távolról pedig tüdő- és vesedaganatos betegekkel. "Az első kettőben általában rákkeltő anyagok, például a nap vagy a dohány által indukált daganatok, amelyek DNS-mutációkat okoznak. Valószínű, hogy ezeknek a mutációknak köszönhetően olyan fehérjéket termelnek, amelyeket az immunrendszer idegennek ismer fel, és könnyebb ismeri fel "- tette hozzá az UCLA orvos és kutató.
Ezen kérdések mellett a rák elleni immunterápia jó eredményei egyre kevesebb helyet hagynak a szkeptikusok számára. "A vizsgálatokból megjelenő adatok látványosak - mondja Javier Cortés -, " különösen a melanoma esetében, amelynek kezelése forradalom alatt áll ". "Sokkal jobban megismerjük az immunválaszt , hogy fokozhatjuk és optimalizáljuk."
Javier Guillem befolyásolja. Ez a szakember a valenciai onkológiai intézet (IVO) orvosi onkológia vezetője, amely az új daganatok kezelésére szakosodott alapítvány, amely referenciaközpontként működik a valenciai közösségben. A Guillem-t átalakítóként definiálják. "Szkeptikus voltam az immunterápiában, de most hiszek benne" - mondja félig mosolyogva.
Ez az onkológus emlékszik arra, hogy évtizedek óta olyan gyógyszereket (interleukineket, citokineket, mint például az interferon) használnak, amelyek fokozzák az immunrendszert a rák ellen. Nem volt azonban ismert, hogy hogyan viselkedtek. A jelen pillanatban az a különbség, hogy "a rák elkerüli a test védekező mechanizmusait, és most már tudjuk, miért." "Most azt mondhatom, hogy hiszek az immunterápiában" - mondja "- ez nem egy elmélet, hanem az, hogy jó eredményeket ad, és bizonyos esetekben még jobb, mint bármely más terápiával."
A kemoterápián és az egyén genetikai tulajdonságain alapuló személyre szabott kezeléseken kívül minden azt sugallja, hogy az onkológiának hamarosan új eszközei lesznek az immunterápián, a már kifejlesztett gyógyszerek eredményén, valamint a többi soron a folyamatban lévő kutatás. "Az elmúlt 10 évben több rákkal kapcsolatos tudományos információ származott, mint az előző 2000 évben" - mondja Guillem.
Forrás:
