A tumor nekrózis faktorok gyulladásgátló citokinek. Ez azt jelenti, hogy ezek fehérjék, amelyek részt vesznek a gyulladásban. Ezeknek a citokineknek két típusát ismerték fel: a TNF-alfát és a TNF-bétát. Ezeknek a fehérjéknek a rövidítése a tumor nekrózis faktor, ami tumor nekrózis faktort jelent. Hogyan működnek a tumor nekrózis tényezői? Hogyan használják a TNF-alfa inhibitorokat a betegségek kezelésére?
Tartalomjegyzék
- Mi az apoptózis?
- Hogyan működnek a tumor nekrózis tényezői?
- Hogyan befolyásolja a TNF-alfa a neoplasztikus változásokat?
- Honnan ered a TNF-alfa kettős hatásmechanizmusa?
- Milyen tüneteket okoz a TNF-szint emelkedése a testben?
- TNF-alfa, mint gyógyszer
- A TNF-alfa inhibitorok gyógyszerként
- TNF-gátlók a rheumatoid arthritis kezelésében
- TNF-gátlók a rák kezelésében
- Természetesen előforduló TNF-gátlók
A tumor nekrózis faktorok aktiválják a tervezett öngyilkossági sejtpusztulás, vagyis az apoptózis folyamatát. Ez egy olyan mechanizmus, amely megvédi a testet a genetikailag mutált sejtek túlzott szaporodásától. Ha az apoptózis folyamata sikertelen, karcinogenezis lép fel. A TNF-alfa pro-apoptotikus képességei klinikai alkalmazást találtak a rákellenes terápiában.
Ennek a gyógyszernek a használata sajnos súlyos mellékhatásokkal jár. A TNF-alfát csak ritkán adják lokálisan a tumor területére.
Másrészt a TNF-gátlók sokkal szélesebb terápiás potenciállal rendelkeznek, amelyeket immunszuppresszív és immunmoduláló hatásuk miatt gyakran alkalmaznak az autoimmun betegségek kezelésében.
Mi az apoptózis?
Az apoptózis fontos szerepet játszik az emberi test sejtjeinek létrehozási és elhalási folyamatai egyensúlyának fenntartásában. A tervezett sejthalál gátlásából eredő kóros jelenség a neoplazmák kialakulása. Az apoptózist kiváltó egyik mechanizmus a sejtmembránban elhelyezkedő receptorok aktiválása. Ezeket a membránszerkezeteket haláldoméneknek nevezzük. Aktiválásuk többek között egy megfelelő szignálmolekula, például TNF-alfa kapcsolódása után következik be.
Amikor az apoptózist a receptorok aktivátor által történő stimulálása okozza, az ügyvezető szakasz nagyon gyorsan következik. Megfelelő enzimek lebontják a fehérjék építőköveit a sejtben. A magban lévő DNS-t kondenzáljuk, majd darabokra vágjuk. Végül az egész sejt fragmentálódik apopototikus testekké, amelyeket az immun tápláló sejtek elnyelnek. A szekretált TNF-alfa képes vonzani a neutrofileket és stimulálni a fagocitózist. Ez fontos a sejtből megmaradt apoptotikus sejtek eltávolításakor.
Az apoptózis folyamatának köszönhetően a celluláris enzimek nem hatolnak be, és az egészséges szövetek nem károsodnak a mutált sejt elpusztítása során.
Hogyan működnek a tumor nekrózis tényezői?
A tumor nekrózis faktorokat az immunrendszer sejtjei, főleg monociták és makrofágok termelik. A TNF felszabadulását olyan ingerek stimulálják, mint:
- endotoxinok
- rákos sejtek
- bakteriális toxinok
- paraziták
- vírusok
- bizonyos gyógyszerek
A TNF elsődleges szerepe az immunsejtek aktivitásának szabályozása. TNF, amely egy endogén, azaz gyulladáscsökkentő anyag, amelyet a test termel. Képes láz, gyulladás kiváltására és a rák kialakulásának gátlására. Részt vesz a vírusok replikációjának blokkolásában és az immunválasz kialakításában is szepszis formájában.
A kutatások azt mutatják, hogy a TNF-termelés deregulációja számos betegség kialakulásában vesz részt. Ide tartozik az Alzheimer-kór, a rák, a súlyos depresszió, a pikkelysömör és a gyulladásos bélbetegség (IBD).
Hogyan befolyásolja a TNF-alfa a neoplasztikus változásokat?
A tumor nekrózis faktorai kétszer ellentétesek a karcinogenezissel. Ez azt jelenti, hogy az adagtól függően rákellenes tulajdonságokkal bírhatnak, vagy serkenthetik az áttétek képződését.
Az alacsony TNF-szint serkenti a tumor tömegének növekedését. Hatása alatt a mutáns sejtek apoptózisa gátolt, míg a neoplasztikus elváltozást körülvevő egészséges sejtek érintettek. Ugyanakkor a beteg sejtek nagyobb mértékben tapadnak a vaszkuláris endotheliumhoz. Ez az ereken történő utazásukhoz vezet, ami a neoplasztikus változások terjedését eredményezi az egész testben. A TNF-alfa szintje emelkedik bizonyos rákok kialakulásával. Ennek az anyagnak a magas vérszintje hátrányosan mutatja a betegség folyamatainak intenzívebbé válását. Ezért a diagnózis során a TNF-alfa koncentráció meghatározását alkalmazzák.
A TNF-alfa magas koncentrációja a szilárd daganatok vérzéses nekrózisát idézi elő. Ez az anyag károsítja a daganat erek endotheliumát. Gátolja továbbá a beteg és egészséges sejtek növekedését, szaporodását és működését. Ez a tény többek között a TNF-alfa magas toxicitását eredményezi rákellenes gyógyszerként.
Honnan ered a TNF-alfa kettős hatásmechanizmusa?
A tumor nekrózis faktor által okozott két ellentétes hatás a dózisfüggő válasznak köszönhető, amelyet a halál receptorainak ezen anyag általi stimulálása okoz. Aktiválásuk után két lehetséges fejlődési út létezik a sejtben. Az egyik olyan folyamatok aktiválása, amelyek célja a sejt védelme a halál ellen. Ez a sejtek túlélésében és szaporodásában részt vevő sokféle fehérje szintéziséhez vezet.
A második lehetséges reakció az apoptotikus út megindítása. Ennek köszönhetően a rákos sejtek szaporodása és differenciálódása leáll. A TNF által kiváltott sejthalál azonban kisebb szerepet játszik, összehasonlítva a gyulladásban betöltött elsöprő szerepével. A tumor nekrózis faktor aktiválja az immunrendszer sejtjeit. Növeli a neutrofilek felszívódását, serkenti a T és B limfociták szaporodását és specializálódását, így segíti a neoplasztikus változások aktív eltávolítását.
Milyen tüneteket okoz a TNF-szint emelkedése a testben?
A TNF-koncentráció helyi növekedése okozza a gyulladás fő tüneteit:
- magasabb hőmérséklet
- ödéma
- vörösödő
- fájdalom
- a szervműködés elvesztése
A szisztémásan magas TNF-szint a hipotenzív sokkhoz hasonló tüneteket okoz. Ez egy olyan állapot, amelyben a szerv erre az anyagra adott akut reakciója miatt több szervi elégtelenség és eszméletvesztés lép fel. Ezért a TNF-alfát rákellenes gyógyszerként csak lokálisan adják be a tumorban.
A neoplasztikus betegség kialakulása során az alacsony TNF-szintnek való kitettség tartósan fennáll. Az emelkedett tumor nekrózis faktor ilyen hosszú távú jelenléte pazarló szindrómát okoz.
A TNF-alfa megnövekedett szintje a szervezetben fokozott érzékenységgel jár az allergiák iránt. Ez az anyag részt vehet az asztma kialakulásában is. A tudósok most számos autoimmun betegség keletkezését összekapcsolják a test növekedési faktorának kóros szintjével.
TNF-alfa, mint gyógyszer
A TNF-alfa története az orvostudományban a 19. század végén kezdődött. William Coley, New York-i székhelyű sebész rosszindulatú daganat zsugorodását észlelte a streptococcus baktériumok helyi injekciója után Streptococcus pyogenes. A munka következő szakaszában a kutató megkezdte a magas hőmérsékleten elpusztult mikroorganizmusok alkalmazását. Tanulmányok kimutatták, hogy a tumor zsugorodása nem magukkal az élő baktériumokkal, hanem a sejtfalaik részét képező anyagokkal volt összefüggésben. Haemorrhagiás fibrosarcoma nekrózis alakult ki olyan laboratóriumi állatokban, amelyek poliszacharidokat adtak be, amelyek a baktérium sejtfalának részét képezik.
1975-ben egy citokint izoláltak, amely a William Coley által felfedezett bakteriális poliszacharidra adott immunválaszban képződik. Kiderült, hogy ez az immunfehérje, és nem bakteriális anyagok okozzák a daganatok vérzéses nekrózisát. Az anyag neve:tumor nekrózis faktor alfa"vagy röviden TNF-alfa.
Az alfa tumor nekrózis faktor rákellenes gyógyszerként alkalmazható. A szervezetre gyakorolt erős mérgező hatása miatt nem adható be szisztémásan. Csak lokálisan alkalmazzák daganatok kezelésére. Még mindig folynak kutatások ennek az anyagnak a módosítására, hogy csökkentett toxicitású és fokozott hatékonyságú gyógyszert nyerjenek.
A TNF-alfa inhibitorok gyógyszerként
A TNF-gátlók olyan gyógyszerek, amelyek a gyulladásos válasz részeként elnyomják a tumor nekrózis faktorra (TNF) vonatkozó fiziológiai választ.
A tumor nekrózis faktor szerepet játszik az autoimmun és immun rendellenességek kialakulásában. A rendellenességek e csoportjába olyan betegségek tartoznak, mint:
- rheumatoid arthritis
- spondylitis ankylopoetica
- gyulladásos bélbetegség
- pikkelysömör
- pyoderma
- refrakter asztma
Ezért továbbra is kutatást folytatnak olyan új TNF-inhibitorokkal, amelyek felhasználhatók e betegségek kezelésében.
A TNF-alfa szerepe miatt a rákos sejtek eltávolításában ennek a fehérjének az inhibitorai stimulálják a neoplasztikus változások, például a limfómák kialakulását. Ezen gyógyszerek egyéb mellékhatásai a következők:
- fertőzések (különösen a látens tuberkulózis reaktivációja)
- szív elégtelenség
- autoantitest indukció
- az injekció beadásának helyén fellépő reakciók
A TNF-aktivitás gátlását monoklonális antitestekkel lehet elérni. Ez a gyógyszercsoport magában foglalja:
- infliximab
- adalimumab
- certolizumab
- golimumab
A TNF aktivitásának blokkolása rekombináns receptor fehérje alkalmazásával is kiváltható, amely blokkolja a tumor nekrózis faktor receptort. Az így működő gyógyszer az etanercept.
TNF-gátlók a rheumatoid arthritis kezelésében
Kimutatták, hogy a tumor nekrózis faktor kulcsszerepet játszik a rheumatoid arthritis kialakulásában. Kimutatták, hogy a TNF szint emelkedik mind a szinoviális folyadékban, mind a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek szinoviiumában. Ez helyi gyulladáshoz vezet.
A TNF-gátlók klinikai alkalmazását rheumatoid arthritisben Marc Feldmann és Ravinder N. Mainia igazolta. Az anti-TNF gyógyszerek segítenek kiküszöbölni a betegség kialakulásáért felelős B-sejtek abnormális aktivitását.
A TNF-gátlókat metotrexáttal kombináló terápia szintén hatékonyabbnak bizonyult a rheumatoid arthritisben szenvedők életminőségének helyreállításában az egyszeri gyógyszeres terápiához képest.
TNF-gátlók a rák kezelésében
A TNF előzőleg leírt részvétele miatt az áttétek képződésében ennek az anyagnak a gátlói potenciális rákellenes gyógyszerként alkalmazhatók.
Az anti-TNF terápia csak mérsékelt hatékonyságot mutatott a rák kezelésében.
Az infliximab, a TNF-alfa inhibitora, egyes betegeknél hosszan stabilizálja a betegséget.
Ennek a csoportnak egy másik gyógyszerét, az etanerceptet tanulmányozták emlőrákos és petefészekrákos betegek kezelésében. Ez a betegek állapotának stabilizálódását is megmutatta.
Másrészt ezeknek a gyógyszereknek az előrehaladott hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek kezelésében történő alkalmazásának vizsgálata nem mutatott kielégítő hatékonyságot a placebóhoz képest.
Természetesen előforduló TNF-gátlók
A legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy a növényekben található hatóanyagok is képesek gátolni a TNF-alfát. Ezek a tulajdonságok a kurkumában találhatók a kurkumában és a zöld teából származó katechinekben.
Vannak olyan tanulmányok is, amelyek arra utalnak, hogy a kannabisz és az Echinacea gyulladáscsökkentő tulajdonságai összefüggenek a tumor nekrózis faktor gátlásával.
Források:
- A tumor nekrózis faktor (TNF) és receptorainak szerepe a parodontitisben az irodalom alapján, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, 49-51.
- A halál receptorai - a rákellenes gyógyszerek molekuláris célpontja, prof. dr hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
- Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Tumor nekrózis faktor jelzés". Cell Death Differ. 10 (1): 45–65. on-line hozzáférés
- Chen G, Goeddel DV (2002)."TNF-R1 jelzés: gyönyörű út". Science. 296 (5573): 1634–5., Online hozzáférés
- Gaur U, Aggarwal BB (2003). "A szaporodás, a túlélés és az apoptózis szabályozása a TNF szupercsalád tagjai által". Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. on-line hozzáférés
- Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (2006. május). "Az Echinacea-ból származó alkilamidok a kannabinomimetikumok új osztálya. A 2-es típusú kannabinoid receptor-függő és -független immunmoduláló hatásai". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. on-line hozzáférés
- Kornyejev, KV; Atretkhany, KN; Drutszkaja, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (2017. január). "TLR-szignalizáló és proinflammatorikus citokinek, mint a tumorgenezis mozgatórugói". Citokin. 89: 127–135. on-line hozzáférés
- Feldmann M, Maini RN (2003. október). "Lasker Clinical Medical Research Award. A TNF a reumás ízületi gyulladás és más autoimmun betegségek terápiás célpontjaként definiálva." Nat. Med. 9 (10): 1245–50. on-line hozzáférés
Olvassa el a cikk további cikkeit
